Wybuchały tu wielokrotnie antyhiszpańskie powstania, które kolonizatorzy z całą bezwzględnością tłumili. W wyniku wojny kolonii hiszpańskich o niezawisłość miasto Meksyk stało się w 1821 roku stolicą niepodległego państwa meksykańskiego. W czasie wojny meksykańsko-amerykańskiej w latach 1846-1848 stolicę okupowały wojska USA. Z kolei stolicę zdobyli interwenci francuscy podczas ekspedycji meksykańskiej w 1863 roku. Cztery lata później miasto zostało wyzwolone przez meksykańskie wojska republikańskie. W latach rewolucji meksykańskiej (1910-1917) Meksyk zdobyty został przez chłopskie oddziały partyzanckie. Po drugiej wojnie światowej, dzięki przeprowadzonym w kraju reformom społeczno – ekonomicznym (reforma rolna, nacjonalizacja przemysłu naftowego), miasto szybko się rozwija. Meksyk jest ośrodkiem robotniczego, zawodowego i demokratycznego ruchu całego kraju. W 1949 roku odbył się w Meksyku amerykański kongres zwolenników pokoju, a w roku 1968 Międzynarodowe Igrzyska Olimpijskie.
